События D.Gray Man разворачиваются в 19 веке. Сюжет следует за Алленом Уолкером, членом организации  Темный Орден, в которую входят Экзорцисты. Цель Ордена- остановить Графа Тысячелетия, древнего демонического волшебника, который намеревается «очистить» мир уничтожив все живое.

Экзорцисты- люди, которым Господом дарована возможность контролировать и использовать светлую силу, так называемую «Невинность». Согласно истории Ордена, после Великого Потопа, 109 фрагментов Невинности были разбросаны по всему миру. Найденные осколки силы могут выбирать себе хозяина и тогда они становятся оружием против Графа и его союзников.

Тысячелетнему Графу помогает Клан Ноя, прямые потомки библейского Ноя. Каждый из них наделен невероятной силой и представляет собой определенный «аспект»- Род Камелот: Мечты; Тики Микк: Наслаждения; Джасдеро и Дебитто: Узы; Скин Борик: Ярость. Отличительная черта всех потомков Ноя- серая кожа и отметины в виде крестов на лбу.

Кроме того, у Графа есть армия демонических существ- Акума. Акума рождаются из отчаяния людей, потерявших своих близких. «Создатель» (Граф) обманом обещает вернуть умершего, если любящий его человек  призовет душу мертвого и оживит куклу-заготовку. Затем Акума получет приказ убить призвавшего и часто принимает его облик. Демоны способны эволюционировать, чем больше людей они убивают, тем более сильными, развитыми и жестокими становятся.

В данный момент Тысячелетний Граф ищет «Сердце» - основной фрагмент светлой силы, при уничтожении которого исчезнет Невинность и мир будет уничтожен. Цель Экзорцистов- помешать ему и успеть собрать все утерянные части Невинности.